【环球报资讯】文献解读 | 结核分枝杆菌脂磷酸酶劫持宿主泛素抑制细胞焦亡

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2022年10月14日，中国科学院微生物研究所病原微生物与免疫学重点实验室Cui Hua Liu团队在《Science》上发表题为“A bacterial phospholipid phosphatase inhibits host pyroptosis by hijacking ubiquitin”的文章，他们揭示了病原体来源的磷脂磷酸酶在调节GSDMD依赖性焦细胞凋亡和细胞因子释放中的作用，扩展了对病原体感染期间细胞炎症小体细胞焦亡信号通路的调节机制的理解。

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结核病是由结核分枝杆菌(Mtb)引起的一种高度传染性疾病，也是单一传染源导致死亡的主要原因之一。耐药Mtb的出现和传播加剧结核病的治疗难度。然而，人们对结核病的发病机制仍然知之甚少，阻碍了新的抗结核疗法的开发。炎症小体介导炎症细胞因子的分泌，以响应包括Mtb在内的病原体的感染。此外，炎症小体介导细胞焦亡。细胞膜磷脂，特别是肌醇磷酸，最近发现与巨噬细胞的焦亡和IL-1b释放有关。磷酸肌醇的分布和丰度受细胞磷酸肌醇激酶和磷酸酶的调控，并可能受到入侵病原体的干扰。然而，尚不清楚病原体是否改造细胞磷脂稳态来操纵宿主炎症小体介导的免疫反应。

在这项研究中，作者证明了Mtb中已知的蛋白酪氨酸磷酸酶B(PtpB)通过结合泛素改变宿主膜的磷脂组成，以抑制焦亡并对抗宿主免疫。作者检测了Mtb的全基因组，以预测其分泌的具有真核样基序或可能直接靶向宿主因子的真核样蛋白。然后将这些Mtb效应蛋白注入炎症小体重构系统进行进一步的实验分析，以筛选炎症小体-焦亡途径的抑制剂。在这些蛋白质中，PtpB在感染期间由Mtb大量分泌。因此，作者重点研究了PtpB，并进一步证实其对AIM2或NLRP3炎症小体介导的IL-1b分泌的抑制作用。随后的实验表明，PtpB抑制了GSDMD依赖性细胞因子的释放和细胞焦亡，以促进巨噬细胞中Mtb的存活。机制分析表明，Mtb所分泌的PtpB能够靶向并去磷酸化宿主质膜磷脂酰肌醇-4-单磷酸(PI4P)和磷脂酰肌醇-(4,5)-二磷酸[PI(4,5)P2]，抑制GSDMD-N端裂解片段的膜定位，从而阻止GSDMD介导的免疫应答。这种磷酸肌苷磷酸酶的活性需要PtpB与泛素结合。因此，破坏PtpB的磷脂磷酸酶活性或异常的泛素相互作用基序(UIM)样结构域显著增强宿主固有免疫反应，并以GSDMD依赖的方式降低小鼠的细胞内病原体存活。

综上所述，作者揭示了病原体来源的磷脂磷酸酶在调节GSDMD依赖性的焦亡和细胞因子释放中的作用，扩展了对病原体感染过程中细胞炎症体-焦亡信号通路的复杂调节机制的理解。此外，这项研究阐明了一种策略，即病原体劫持泛素通过改变宿主膜的磷脂组成来抑制宿主细胞的焦亡。他们发现的PtpB-UIM样结构域可能为开发抗结核疗法提供潜在的选择性。

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关键词： PtpB PtpB