河北工大合成一种pH响应型纳米颗粒并提出肿瘤治疗新策略

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近期，河北工业大学生命科学与健康工程学院安海龙教授团队在生物材料领域国际高水平期刊《Bioactive Materials》上发表了题为“Carrier-free nanoprodrug for p53-mutated tumor therapy via concurrent delivery of zinc-manganese dual ions and ROS”的研究成果。青年教师王金平博士是该文章的第一作者，安海龙教授、美国史蒂文斯理工学院Hongjun Wang教授是共同通讯作者。该研究工作设计合成了一种pH响应型锰掺杂的过氧化锌纳米颗粒，并通过体内外实验证明了该纳米材料通过“双向调控”p53蛋白活性、产生ROS等三个途径有效抑制肿瘤增殖，为恶性肿瘤临床治疗提供了一种新策略。

p53是一种抑癌基因，其编码的p53蛋白可以通过诱导细胞凋亡抑制肿瘤细胞增殖。然而，p53基因突变以后导致该蛋白构象发生改变，失去了对细胞的调控作用，p53基因由抑癌基因转变为促癌基因。研究发现，超过50%的癌症中都存在p53基因的突变，在一些难以治愈的恶性肿瘤中(如三阴性乳腺癌、食道癌、小细胞肺癌、鳞状细胞肺癌等)，其突变率甚至高达80%。这些突变型p53蛋白在癌细胞中高度稳定表达，难以降解，不仅丧失了抑癌能力，还会产生新的促进癌症发生发展的功能（GOF, Gain-of-function），如促进肿瘤的生长、侵袭和转移、抗凋亡、以及化疗耐药且预后较差等。因此，如何降解突变型p53并提高野生型p53水平是治疗癌症需解决的难题。

鉴于此，安海龙教授团队与Hongjun Wang教授通力合作，提出了激活野生型p53蛋白活性同时诱导突变型p53蛋白降解的“双向”抗肿瘤治疗策略。通过离子掺杂技术，研发了一种具有pH响应特性的新型无载体纳米前药(Mn-ZnO2纳米颗粒)，其在肿瘤酸性微环境中快速响应产生锌、锰双重离子和H2O2。Zn2+和H2O2可通过泛素化蛋白酶体途径选择性降解突变型p53蛋白，而Mn2+可激活ATM-p53-Bax通路提高野生型p53蛋白表达水平，同时Mn2+可与H2O2发生Fenton-like反应产生细胞毒性羟基自由基(•OH)，该纳米颗粒通过上述三重途径发挥抑制肿瘤的作用。体外和体内实验结果表明，pH响应Mn-ZnO2纳米粒可显著提高细胞内Zn-Mn离子浓度和活性氧水平，并可有效产生•OH。Mn-ZnO2纳米粒在单一纳米体系中集成了多种功能(如无载体离子和活性氧递送、p53蛋白调节、毒性•OH生成和pH响应的MRI成像)，显示出其作为一种有前景的纳米材料在治疗p53突变肿瘤方面的优势。

来源：河北工业大学

原文链接：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2452199X22002729

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