科学家开发浸润性小叶癌高精度异种移植模型，有望找到新治疗靶点

浸润性小叶癌（Invasivelobularcarcinoma，简称ILC）是乳腺癌中最常见的一种特殊组织学亚型，其典型特征是Ecadherin缺失。在所有的乳腺癌病例中，ILC占比达10%-15%。

(相关资料图)

这种乳腺癌具有不同于其他雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌的临床特征，包括晚期复发风险高，转移部位特殊，对激素敏感性高，对治疗产生的反应不可预测，具有独特的组织病理学、生物学特点，以及抵抗化疗等。并且超过90%的ILC肿瘤中含有雌激素受体，这意味着它们可以接收来自身体的雌二醇等激素信号，这些激素信号会刺激ILC肿瘤的生长和转移。

尽管如此，与其他乳腺癌相比，目前学界对ILC的关注与研究却相对不足，而用于研究的实验模型更是缺乏，这导致了很长时间以来，人们无法了解其生物学特征背后的分子机制。

图|实验模型示意图（来源：EPFL）

阻碍ILC实验模型开发的因素众多，例如ILC的发病率相对较低等，最关键的一点是ILC肿瘤不适于在培养菌或小鼠中生长。

最近，瑞士洛桑联邦理工学院（简称EPFL）的科学家已经成功地克服了ILC的上述局限性，并专门开发了一种可模拟肿瘤的高精度异种移植模型。EPFL研究员GeorgeSflomos领导的科学家团队，在CathrinBrisken教授的实验室里，将两个ILC衍生的转移性乳腺癌细胞系和刚从患者身上切除的ILC肿瘤直接移植到免疫缺陷小鼠的乳管中。

图|相关论文（来源：EMBOMolecularMedicine）

上述方法让研究人员能够开发出一系列小叶型乳腺癌的体内模型——他们建立并表征了MDA-MB134和SUM44细胞系的体内ILC模型，其他的ILCPDX模型是通过导管内异种移植方法建立的。

图|MM134和SUM44导管内异种移植物再现了乳腺小叶癌的发生（来源：EMBOMolecularMedicine）

尤其重要的是，这些实验性ILC肿瘤保留了雌激素受体的表达及其通常表现出的对雌二醇的反应。

这些模型肿瘤还揭示了ILC生物学方面的一些奥秘。通过对比小叶和非小叶ER+HER2肿瘤的导管内异种移植物的整体基因表达，他们发现小叶癌细胞一个内在特征是细胞外基质调节。

TCGA患者数据集分析显示，基质体特征在小叶癌中富集，弹性蛋白、胶原蛋白和胶原修饰酶LOXL1过表达。他们还发现，panLOX抑制剂BAPN治疗和LOXL1表达沉默会通过破坏ECM结构，让ER信号降低，从而能够降低原发肿瘤的生长、侵袭和转移。

图|LOX抑制剂对ILC生长的影响（来源：EMBOMolecularMedicine）

Sflomos认为，这证明通过抑制LOXL1，能够有效减缓体内肿瘤的进一步发展，同时表明靶向ILC肿瘤的微环境可能是一种十分有前景的治疗方法，可以说它打开了疾病生物学的新视野，未来将让广大的ILC患者受益。

“该模型让我们首次深入了解这种最常见的乳腺癌特殊类型——雌激素受体阳性乳腺癌亚型，”CathrinBrisken说，“这一实验模型将有助于我们识别ILC的特有的分子机制，并且在不久的将来发现新的治疗靶点。”

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